Piše: prim. mr. sc. dr. Igor Povrzanović, 2003.

 

 

“Liver, brain and heart, these sovereign thrones”
(W. Shakespeare, Twelfth Night, Act I, Scene 1)

 

 

Zamjena bolesnog organa zdravim odavno je bilo nastojanje mnogih znanstvenika u prošlosti. Još iz 15. i 16. stoljeća poznati su pokušaji prenošenja kože kako bi se rekonstruirao uništeni nos (Tagliacozzi i Cortesi). Švicarac J. L. Reverdin je u 19. stoljeću prenosio male alogenične otočiće kože kako bi ubrzao cijeljenje velikih rana.

 

Bilo je potrebno preskočiti mnoge prepreke. Moralo se svladati spajanje krvnih žila, što je započeo M. Jaboulay u Francuskoj, a nastavio Alexis Carrel u New Yorku početkom 20. stoljeća1. Carrel je kasnije eksperimentalno transplantirao bubreg i slezenu. No, na putu se mnogo kasnije prepriječilo mnogo poteškoća, a jedna od najvećih bila je odbacivanje presatka burnom reakcijom primaoca.

 

 

Alexis_Carrel1

Alexis_Carrel

Prvu eksperimentalnu transplantaciju cijelog organa izveo je mađarski kirurg Emerich Ullmann u Beču 1902. godine. S kanilama je opskrbljivao organe krvlju od davatelja.

 

Prava era transplantacije u svijetu započinje 50-ih godina 20-og stoljeća s prvom transplantacijom bubrega (Joseph Murray) i koštane srži (Donall Thomas), a kasnije i transplantacijom drugih organa2. Nobelova nagrada za medicinu dodijeljena je tim dvama znanstvenicima i pionirima transplantacijske medicine tek 1990. godine, nakon što je presađivanje dokazano kao učinkovita metoda na tisućama uspješno liječenih bolesnika.

 

1963. godine postignuti su prvi rezultati u tipizaciji tkiva – Paul Terasaki iz Denvera i Jean Dausset iz Francuske (Dausset – Nobelova nagrada 1980.). Iskustva su pokazala da najbolje rezultate u presađivanju imaju identični blizanci i upravo je na njima uspješno izvedena prva transplantacija bubrega u Bostonu (Joseph Murray, 1954. g.). Murray je kasnije izveo prvu transplantaciju bubrega s umrle osobe i otvorio budućnost stotinama tisuća takvih zahvata3.

 

Prva gušterača uspješno je presađena 1966. (R. Lillehei i W. Kelly, Minnesota). Richard Lillehei je i začetnik transplantacije crijeva, prva učinjena 1967. g.

 

Transplantacija koštane srži počela je 1956. s Nobelovcem D. Thomasom u Seattlu i Georgesom Mathéom u Parizu. Prvu transplantaciju srca izveo je Christiaan Barnard 1967. godine u Capetownu u bolnici Groote Shuur (veliki sjenik), mjesec dana kasnije Norman Shumway (porijeklom iz talijanske savojske obitelji) u Kaliforniji, a 1968. Denton Cooley u Texasu. Prva transplantacija srca 1967. je i prva poznata multiorganska transplantacija – Barnard je od poginule Denise Darvall uzeo i jedan bubreg i transplantirao ga terminalno bolesnom dječaku. Pluća je prvi transplantirao Joel Cooper 1983.

Richard Lillehei

Richard Lillehei

 

Nakon svoje prve transplantacije srca, 3. prosinca 1967. g., Christiaan Barnard je zapisao: “Ovo dostignuće nije iznenadilo medicinski svijet – neprestani napredak prema tom cilju, koji su postizali imunolozi, biokemičari, anesteziolozi, kirurzi i specijalisti u mnogim drugim granama medicinske znanosti diljem svijeta, omogućio je ovaj novi uspjeh u transplantacijskoj medicini”.

 

1983. su demokratski članovi američkog kongresa Henry Waxman iz Kalifornije i Doug Walgren iz Pennsylvanije, na čelu s Albert Goreom iz Tennesseea, predložili donošenje zakona o poticanju kadaverične transplantacije, koji je omogućio stvaranje mreže u SAD-u za prikupljanje i alokaciju organa (zakon zvani Gore Bll). Republikanski predsjednik Reagan potpisao je zakon, a njegov osobni angažman imao je ogroman utjecaj na razvoj prikupljanja organa i povezivanje organizacija koje su se time bavile. Veliki utjecaj na Reagana imao je Thomas Starzl preko svojeg kirurškog učitelja prof. Loyala Davisa, oca Reaganove supruge Nancy. Tada je utemeljen kompjutorski registar bolesnika i liste čekanja za transplantaciju u SAD-u, u okviru organizacije UNOS-a (United Network for Organ Sharing). Započela je financijska podrška organizacijama za prikupljanje organa i istovremeno je zakonski zabranjena njihova trgovina.

 

Norman Shumway

Norman Shumway

1985. donesen je u SAD-u zakon “Required Request Law” – obavezni pristup hospitaliziranim pacijentima da se izjasne o doniranju organa u državama New York, Oregon i Pennsylvania, a kratko nakon toga i u svim državama SAD-a.

 

1987. izvedena je prva “domino” transplantacija (Baltimore) – pacijent s bolesnim plućem i zdravim srcem dobio je presadak srce-pluće i donirao svoje srce bolesniku s bolesnim srcem

 

Trećina svih Nobelovih nagrada za medicinu u posljednje 23 godine dodijeljene su za znanstvena istraživanja i rezultate u području posredno ili neposredno vezane za transplantaciju organa (A. Carrel, P. Medawar D. Thomas, J. Murray, G. Hitchings, G. Elion, J. Dausset i mnogi drugi u bazičnim istraživanjima 90-ih godina).

 

David Hume

David Hume

Ksenotransplantacija je sredinom 90-ih godina, zbog nedovoljno dobrih rezultata i stalnog uzbuđivanja javnosti, privremeno obustavljena. Objašnjenje međunarodnih znanstvenih foruma, koje je upućeno javnosti, bilo je da “stupanj razvoja znanosti za sada ne omogućuje korištenje životinjskih organa u liječenju ljudi – istraživanja će se nastaviti”.

 

Sve nije išlo nimalo glatko. “Per aspera ad astra” izgledao je često taj put: na sudu su završili predmeti: Hume i Shumway za uzimanje srca od umrle osobe, J. Murray za uzimanje bubrega od živog identičnog blizanca i C. Barnard zbog uzimanja srca i oba pluća. Sve je na sudovima odbačeno kao neosnovano i s vrlo jasnim sudskim obrazloženjima, korisnim za nastavak znanstvenog rada i budućeg napretka.

 

Rene Kuss

Rene Küss

Imam zadovoljstvo u ovom članku spomenuti gnijezdo transplantacijske medicine u Europi, bolnici “Foch” u Parizu, u kojoj su se odigrali prvi presudni svjetski i europski koraci u presađivanju organa.

 

1951. g. je Küss izveo u “Fochu” prvu transplantaciju bubrega od živog davatelja (uzet bubreg od nesrodnika, jer je bio razoren kanalni sustav) – bubreg je prvi puta implantiran u ilijačnu jamu, a ta se tehnika koristi i danas. 1952. g. je transplantirao bubrege šestorici bolesnika s iradijacijom cijelog tijela – troje bolesnika preživjelo je nekoliko mjeseci. Küss je 1960.izveo seriju od tri transplantacije bubrega među neidentičnim blizancima. Iste godine je izveo i prvu transplantaciju bubrega među srodnicima.

 

Bolnica Foch na periferiji Pariza

Bolnica Foch na periferiji Pariza

 

U “Fochu” je 60-ih godina organizirana jedinica intenzivnog liječenja (Nedey’s intensive care unit, Küssov tim), u kojoj su nezavisni specijalisti prvi u Europi postavili princip uzimanja organa od bolesnika u stanju kome IV. stupnja (električna aktivnost odgovarajuća moždanoj smrti).

 

U istoj je bolnici 1965. veliki broj liječnika, podržan s legendarnim Georgesom Mathéom, prisilio upravu da dozvoli uzimanje organa od umrlih. Franco-američka fundacija u Fochu privukla je tih godina velika imena kao poznatog kardiokirurga Guy Alexandrea (prva kadaverična tx srca) i druge.

 

 

IMUNOSUPRESIVNA SREDSTVA

 

Sir Roy Kalne

Sir Roy Calne

Razvoj imunosupresije bio je pokrenut razmjerno kasno. Nove spoznaje u imunologiji i novi napreci u otkrivanju inumosupresivnih lijekova omogućavali su sve bolje rezultate u presađivanju vaskulariziranih organa i supresiji reakcije odbacivanja.

 

Peter Medawar iskoristio je efekte kortikosteroida (v. kasnije), a Roy Calne i Joseph Murray su radili na primjeni imunosupresiva azatioprina već 50-ih godina.

 

Voronoy je nakon eksperimenata s transplantacijom bubrega u Kijevu oko 1950. izjavio: “Odbacivanje je imunološki proces”.

 

1951. je Kuss izjavio: “U aktualnom trenutku znanosti, jedini razumni temelj za transplantaciju bubrega je među monozigotnim blizancima, zbog njihove identične genetske strukture”.

 

Kronološki razvoj imunosupresivnih lijekova izgledao je otprilike ovako:

 

kortikosteroidi 1951., (eksperimentalna primjena Peter Medawar, Nobelova nagrada),
beta-merkaptopurin, 6-merkaptopurin, 1952., (ispitivanja: George Hitchings i Gertrude Elion, Nobelova nagrada),
azatioprin (BW 57-322), kasniji naziv Imuran, 1960., (primjena: Roy Calne, Joseph Murray),
1963. se eksperimentiralo s aktinomicinom C i D, azaserinom, ciklofosfamidom, metotreksatom, aminokaproičnom kiselinom i dr.
antilimfocitni serum, antilimfocitni globulin (ALS, ALG), 1966. i 1970. (B. Waksman, M. Woodruff, prve primjene: T. Starzl),
Starzl je već prvih 70-ih godina započeo kombinirano liječenje sa ciklosporinom, azatioprinom i kortikosterotidima,
prva sinteza molekule ciklosporina, 1980. (Jean Borel u Švicarskoj, Sandoz),
FK 506 – tacrolimus, 1987. godine (T. Goto, T. Kino i H. Hatanaka, Japan – kao i ciklosporin (CSA), otkriven je u gljivi, ime dolazi od “Tsukuba macrolide immunosuppressant”), ispitivanja: T. Starzl, prva primjena: T Starzl, 1990. G.,
1991. Rapamycin (kasnije nazvan Serolimus), izoliran iz vrste Streptomicesa otkriven u Rapa Nui na Islandu,
Mikofenolat mofetil (MMF), 1976., Lynch i sur.,
dalje Deoxyspergualine (1981.), RS 61443 (1991.), Imm 125 (1991.) m,
monoklonalna antitijela ispituju se posljednjih godina,
prije nekoliko godina u Europi je započela primjena thymoglobulina (antilimfocitna antitijela kunića),
posljednjih godina u tijeku je razvoj transgenične tehnologije radi korištenja organa sa životinja, u prvom redu svinja.
Cjelovita povijest imosupresije u transplantacijskoj medicini i dalje se piše. Opsežna istraživanja su u toku. Iznenađenja će svakako biti velika.

 

 

PERFUZIJA I PRESERVACIJA ORGANA

Folker Belzer

Folkert Belzer

 

Èak 1935. g. započela je prva preservacija tkiva pothlađivanjem. Zanimljivo je da je već 1937. primijenjena prva eksperimentalna perfuzijska tehnika za preservaciju organa – Alexis Carell i Charles Lindbergh (legendarni pilot), u SAD-u. 1966. g. konstruiran je recirkulacijski stroj za perfuziju organa (Belzer, Hofman i Owens, San Francisco).

 

60-ih godina su preservaciju i otopine ispitivali Pegg i Calne u Cambridgeu, Belzer u San Franciscu, Collins u Los Angelesu, Starzl u Denveru, Marshall u Melbourneu i Halasz u San Diegu.

 

Razne otopine za preservaciju organa imale su za cilj perfuziju vaskularnog stabla, smanjenje njegovog oštećenja i podhlađivanje tkiva. Istraživanja na tom planu uvelike su doprinijela kvaliteti rezultata u presađivanju. Ovako otprilike izgledaju ti podaci:

 

Lockeova otopina, 1890. i Ringerova otopina 1895. g.,
hipertonična hladna otopina, Geoffrey Collins, Kalifornija, 1966.,
U ranim fazama počelo se s temeljnim otopinama kao plazma (Belzer) i oksigenirana krioprecipitirana plazma CPP (Belzer) – to je postao standard 1970 g.,
Collinsova otopina, citratna otopina, prva intravaskularna otopina (Geoffrey Collins iz Terasakijeve grupe, Kalifornija, 1969).
Thomasova otopina,
Ringer laktat, izotonična glukoza, Rheomacrodex s prokainom i heparinom i dr., 60-ih godina,
Bretschneiderova otopina (HTK, Custodiol), 1968.,
Carolinska otopina(CR, Carolina rinse),
hipertronična citratna otopina, 1976.,
pokušalo se ispirati s makrodeksom – Calne u Londonu,
sukrozna otopina,
Columbia otopina (CU, Columbia university),
EuroCollins, 1980.,
Hartmannova otopina,
PBS (buffered sucrose), 1989.,
UW (University of Visconsin),* Belzerova otopina, ViaSpan, DuPont, 1987. (pokazala se najuspješnijom za sve organe),
HES (verzija UW otopine)…,
*(podcrtane otopine najčešće su se koristile).

 

 

MOŽDANA SMRT I PRIKUPLJANJE ORGANA S UMRLIH OSOBA

 

Već je Harvey Cushing4 početkom 20. st. zapazio da kod velikog povećanja intrakranijskog tlaka prekid disanja nastaje prije zastoja srčane funkcije. 1954. je Keith Simpson5 u Engleskoj upozorio na to da “život traje dok je održana cirkulacija oksigenirane krvi u centrima moždanog debla”. 1959. godine su dva francuska liječnika opisala stanje “coma dépassé” 6 (doslovno: stanje, nešto više od kome). Za takve bolesnike govorilo se da “izgledaju kao leševi s dobro punjenim pulsom”.

 

1965. g. donesen je Americi Uniform Gift Act (UAGA), koji je odredio obaveznu dozvolu najbližih rođaka za dobivanje organa. Ustanovljena je donorska kartica i to je zakonski omogućilo postmortalno darivanje organa i uzimanje organa od umrle osobe.

 

Godine 1968. su u Americi na razini cijele države postavljeni kriteriji za moždanu smrt. Ad hoc Komitet harvardske medicinske škole je napisao “definiciju ireverzibilne kome”7 – sadržavala je kriterije odsutnosti spontanog disanja i kretnji, odsutnosti odgovora na podražaje, široke zjenice, gubitak cefaličnih i dubokih tetivnih refleksa. Deklaracija iz Sydneya iste godine bila je prilog razumijevanje moždane smrti.

 

1971. doneseni su Minnesota kriteriji moždane smrti, čiji je zaključak bio da kod pacijenta s ekstenzivnom intrakranijskom lezijom nepopravljivo oštećenje moždanog debla označuje “točku bez povratka” i da se dijagnoza može temeljiti na kliničkoj procjeni. Te godine su Mouhandas i Chou definirali kriterije moždane smrti na osnovu kliničkih testova – naglašavali su ulogu moždanog debla.

 

1972. g. utemeljena je donorska kartica u SAD-u za svih 50 država, radi postmortalnog doniranja organa – mogla ju je potpisati svaka osoba iznad 18 godina kako bi zakonski pristala postmortalno donirati svoje organe.

 

1977. donesena je Američka kolaborativna studija: kriteriji koji omogućuju dijagnozu moždane smrti.

 

1976. donesen je Prvi memorandum Pravilnika Ujedinjenog Kraljevstva, a 1979. g. Drugi memorandum Pravilnika Ujedinjenog kraljevstva o moždanoj smrti (UK code)8. Ovi kriteriji bazirali su se samo na smrti moždanog debla.

 

1981. g. su ponovno postavljeni kriteriji moždane smrti u SAD-u (President’s Commission for Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical Research). 1978. g. je Nacionalna konferencija za zakonodavstvo SAD-a postavila Uniform Brain Death Act, koji je kardiopulmonalnu smrt proširio prema moždanoj smrti. Iste godine je uveden i Uniform Determination of Death Act i ovaj je zakon prošao Kongres 1980. g.

 

The President’s Commission for the Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical and Bihavioral Research objavio je 1981. Guidelines for the Determination of Death, koji kaže “Prvo, osoba s prekidom cirkulacijske i respiracijske funkcije i drugo, osoba s nepovratnim prekidom funkcije cijelog mozga, uključujući i moždano stablo, mrtva je”. U drugoj verziji: “kada se kariopulmonalne funkcije umjetno održavaju, moraju se primijeniti neurološki kriteriji kako bi se ustanovilo da li je funkcija mozga ireverzibilno prekinuta”.

 

Time je povijesno razdoblje o moždanoj smrti uglavnom završilo.

 

* * * * * *

 

Osvrnimo se pak na neke povijesne osobe, koje su svaki na svoj način i na svom polju rada sukcesivno označile razvoj transplantacijske medicine.

 

 

Vladimir Petrovič Demikov, ruski fiziolog (1916.- 1986.)

 

Vladimir P. Demikov

Vladimir P. Demikov

Prva polovica 20. st. bilo je doba intenzivnog rada u fiziologiji i eksperimentalnoj kirurgiji. Mnogi su znanstvenici i istraživači širom svijeta radili po eksperimentalnim laboratorijima kako bi otkrili načine alternativnog liječenja unutar postojećih ograničenih mogućnosti. Između 1940. i 1960. moskovski fiziolog Demikov je započeo čitavu seriju ingenioznih pokusa na toplokrvnim životinjama, uglavnom na psima, koji su otkrivali prve mogućnosti za intratorakalni kirurški rad.

 

Rođen je 1916. Započeo je studij biologije potaknut uspjehom i saznanjima Nobelovca Pavlova. 1937. godine je kao student u moskovskom Institutu za biologiju, u svega 21-oj godini života razvio prototip mehaničkog srca, koje je ugradio u eksperimentalnu životinju. Ovi uspjesi omogućili su mu da postane voditeljem Odjela za humanu fiziologiju moskovskog sveučilišta, kojega je do tada vodio Ivan P. Pavlov. Iste godine eksperimentalno je implantirao srce u preponsku regiju, ponovivši tako Carrelov uspjeh i tvrdeći da je prirodno da se to isto učini intratorakalno. Krenula je tako serija pokusa, među kojima je bilo i en bloc presađivanje srce-pluće s prvim kardiopulmonalnim bajpasom. Sljedećih nekoliko godina proveo je na stotine pokusa, koji su sadržavali jednostranu heterotopičnu transplantaciju srce-pluća, jednostranu transplantaciju pluća, plućnog režnja i ortotopičnu i heterotopičnu transplantaciju srca. Kod nekih pokušaja životinja je uspjela preživjeti čak 30 dana. Jedno istraživanje uključivalo je i aorto-koronarne anastomoze uz pomoć umetaka. Izveo je 22 transpantacije srca kod pasa, no samo dva su funkcionirala svega nekoliko sati.

 

Kontroverzna fotografija, koja je izazvala mnoge polemike, objavljena je u Time-u 1955.

Kontroverzna fotografija, koja je izazvala mnoge polemike, objavljena je u Time-u 1955.

 

1955. godine Demikov je implantirao gornji dio tijela s prednjim nogama sasvim mladog psa na vrat njegove majke9. Fotografija tog pokusa izazvala je, naravno, konsternaciju u javnosti i veliku skepsu znanstvenog svijeta.

 

Pionirski pokusi, koje je u tolikom broju i opsegu Demikov izveo prije sredine stoljeća transplantacijske kirurgije, otvorilo je, nakon objavljivanja njegovih iskustava u SAD-u 60-ih godina, put novim eksperimentima u zapadnom svijetu i postupni razvoj prema prvim presađivanjima vaskulariziranih organa kod čovjeka.

 

Njegova istraživanja su uspjela samo ograničeno, dijelom zbog nepoznavanja imunogenih reakcija. Cijeli je život posvetio razvijanju torakalnih kirurških postupaka. Njegov eksperimentalni opus uključuje rad na umjetnom srcu, transplantaciju jetre i bubrega, upotrebu prvih staplera za vaskularne anastomoze, korornarnu revaskularizaciju i kardiopulmonalnu transplantaciju. Svoja saznanja objavio je svijetu 1960. godine s radom pod nazivom “Eksperimentalna transplantacija vitalnih organa”10. Djelo je u New Yorku prevedeno na engleski jezik 1962. g. Odmah nakon toga, Christiaan Barnard posjetio je Demikova i nakon svoje uspješne transplantacije srca, napisao: “Ako postoji otac transplantacije srca i pluća, svakako je to Demikov sa svojim velikim eksperimentalnim iskustvima”.

 

Stapleri za vaskularne anstomoze koje je proizveo ing. V. F. Gudov

Stapleri za vaskularne anstomoze koje je proizveo ing. V. F. Gudov

Najprije političke prilike, a zatim II. Svjetski rat, pa željezna zavjesa dugog hladnog rata ograničili su ovog upornog istraživača i izvanrednog znanstvenika na izolaciju laboratorijskog rada i na izostanak priznanja i službenog interesa za njegova otkrića11. Umro je zaboravljen i napušten. Dimenzija njegovog djela nije bila shvaćena. Bio je znanstvenik ispred svog vremena i danas predstavlja jedno od najvećih imena fiziologije i kirurgije u povijesti. Internacionalno društvo za transplantaciju srca i pluća dodijelilo je 1989. posthumno Demikovu “priznanje za vodeću ulogu u razvoju intratorakalne transplantacije i korištenje umjetnog srca”.

 

 

SIR PETER BRIAN MEDAWAR, (1915—1987)

 

Nobelovac Sir Peter Medawar

Sir Peter Medawar

Sir Peter Brian Medawar, britanski imunolog, rođen u Brazilu, djelomično arapskih korijena, dobitnik Nobelove nagrade za medicinu i fiziologiju 1960. godine, bio je zoolog. Medawar je uz to pisao o znanosti i filozofiji. Nagradu je skupa s Australcem Sir Frankom Macfarlaneom Burnetom dobio za otkriće akvirirane imunološke tolerancije. Njegov rad je započeo još 1949. godine s hipotezom da stanice u sasvim ranoj dobi postepeno stječu sposobnost razlikovanja vlastitog tkiva od stranih stanica. 1953. je otkrio da odrasle životinje, kojima se u ranoj dobi uštrcavaju strane stanice, prihvaćaju presadak kože od davatelja tih stanica.

 

Iako je još 1933. uočena “inkomapatibilnost između tkiva davatelja i primatelja” (Frank Mann, Rochester, Minnesota), Medawar je konstatirao da je odbacivanje imunološka reakcija. Njegovi radovi vodili su prema prvim pokušajima da se promijene imunološki mehanizmi kako bi se potisnuli procesi odbacivanja presađenog tkiva. 1951. godine otkrio je da kortikosteroidi oslabljuju i suprimiraju tu imunološku reakciju i odgađaju imunološku obranu kod transplantata kože u životinja. Medawarovo djelo predstavlja tako uvod u razvoj imunosupresije. Genijalno otkriće da imunološki sustav prepoznaje da je presadak strano tkivo koje mora biti uništeno, omogućilo je daljnji razvoj mnogih specijalnosti prema transplantaciji tkiva i organa.

 

 

 

 

LITERATURA

 

1. Küss R, Bourget P. L’histoire de  transplantation, Sandoz laboratories, 1992.

2. Povrzanović I. Povijest transplantacije, www.hdm.hr

3. Haeger K. History of surgery, Bell Publishing, New York, 1988.

4. Cushing H. Some experimental and clinical observations concerning states of increased intracranial tension. Am J Med Sci 1902; 124:375-400.

5. Simpson K. The moment of death – a new medicolegal problem. Acta Anaestesiol Scand 1968; 29 suppl:361,

6. Mollaret P, Goulon M. Le coma dépassé. Rev Neurol 1959; 101:3

7. Ad hoc Committee of the Harvard medical school. A definition of irreversible coma. JAMA 1988; 205:85.

8. Pallis C, Harley DH. Smrt moždanog debla, hrv. izdanje, Med. naklada, Zagreb, 2001.

9. Abbo CM, Valdez AB, Previo VN. Historia de la cirurgia, 23; 2001:120

10. New York Consultants Bureau Enterprises. Demikhov VP. Experimental transplantations of vital organs. New York, USA 1962.

11. Konstantinov IE. A mystery of Vladimir P. Demikhov: the 50th anniversary of the first intrathoracic transplantation. Ann Thor Surg, 65; 1998. 1171-1177.

12. Starz T The puzzle people, Univ. Pittsburgh Press, 1992. g.